文|動脈網
此前，談起再生醫學，更多人想到的是干細胞技術、基因編輯技術、3D打印技術等前沿科技，想到的是困難重重的研發、注冊，想到的是尚且還不明朗的產業化之路。
事實上，組織再生材料也是再生醫學的重要分支，很多情況下，組織的再生離不開支架材料。特別是在現階段，相比較為遙遠的活細胞、器官再生等再生醫學產品，組織再生材料已在醫美、創傷、骨科等市場取得了實際商業化進展，同時已有中國再生醫學、正海生物、邁普醫學、奧精醫療、冠昊生物等多家成熟企業的組織再生材料是更為確定的一個細分板塊，值得更多的目光。
當下，生物醫用材料正處于從傳統惰性材料向組織再生材料快速過渡的關鍵時期。產業界對于組織再生材料的關注度也快速上漲，根據動脈網統計，2022年獲得融資的再生醫學企業中，雖然大額融資、明星投資機構仍較多地集中于細胞技術方向，但組織再生材料的融資數量并不遜色，或將迎來新一輪的發展高峰。
2022年再生醫學領域融資情況
生物醫用材料是用來對生物體進行診斷、治療、修復或替換其病損組織、器官或增進其功能的材料。它是研究人工器官和醫療器械的基礎，已成為當代材料學科的重要分支，尤其是隨著生物技術的蓬勃發展和重大突破，生物醫用材料已成為各國科學家競相研究和開發的熱點。
其中，生物醫用材料又分為三個范疇：替換、修復、再生。
人工關節、脊柱內固定材料等不可降解的植入物，是惰性材料，不具備促進組織生長、再生的功能，只起到替代原本組織維持結構和簡單功能的作用，屬于替換范疇。能夠對細胞的分化、增值起到促進作用，可以誘導組織再生，加速組織修復，并且在組織修復完成后材料在體內降解的材料，是典型的組織再生材料，屬于再生醫學范疇。
例如，在骨科，傳統的骨科金屬植入物，如固定、骨板、人工關節，并不具備促進骨組織生長的作用，只起到物理的支撐、固定，而基于羥基磷灰石，或是負載了骨生長因子的生物活性骨支架材料，可以有效促進骨組織愈合生長。
組織再生材料的發展與組織工程密切相關。上世紀80年代，美國的Robert Langer教授和Joseph P Vacanti正式提出了組織工程的概念。1988年，組織工程學被正式確認和定義為：組織工程是應用生命科學和工程學的原則及方法，在正確認識哺乳動物的正常及病理兩種狀態下的組織結構與功能關系的基礎上，研究、開發用于修復、維護、促進人體各種組織或器官損傷后的功能和形態的生物替代物的一門新興學科。
1997年，老鼠背上“長出”人耳轟動了全世界。曹誼林教授把牛關節軟骨細胞放到培養皿中培養，等細胞繁殖至足夠多的時候，再移到可降解生物材料做成的耳朵支架上，軟骨細胞在支架上不斷生長繁殖，實現了人造耳。
這是全球再生醫學領域的標志性事件，一時間，大家對細胞療法和組織再生材料的熱情快速爬升至頂峰。特別是1999年曹誼林教授回國，組織工程的研究熱潮席卷國內。
然而，受限于極高的技術壁壘，一直到2010年，組織工程也沒有再次取得跨越性進展，對相關技術和理論的熱情大幅回落，直到近些年，隨著組織再生材料、干細胞等技術持續進步，再生醫學領域不斷吸引了大批企業布局。
組織再生材料研究同樣隨著上世紀90年代組織工程的發展而不斷深入，但當時大部分材料都是不可降解的。2010年之后，可降解生物材料陸續在臨床上得到廣泛應用，牛、豬等動物源產品的取得突破，帶動了組織再生材料的發展。
發展到現在，組織再生材料已經相當豐富。可以將組織再生材料分為無機材料、有機材料、高分子材料和動物來源材料。其中無機材料有羥基磷灰石、生物活性玻璃等，有機材料包括聚乳酸、聚乙烯醇，主要是用作固定材料、組織工程支架、心血管支架，高分子材料包括聚乳酸、聚乙烯、聚己內酯等，動物源材料包括膠原蛋白、殼聚糖、絲素蛋白、脫細胞外基質等。
組織再生材料分類
創新材料的研發存在很大的困難和壁壘，而對現有材料進行改進和應用創新是一個很好的突破口，針對具體的治療疾病、治療組織，從材料結構、性能上進行升級迭代，達到更好、更優的組織修復再生效果。
以細胞外基質材料為例，經過脫細胞技術處理后的細胞外基質，被稱為脫細胞基質。脫細胞基質不僅具有良好的生物相容性，還有極強的內源性組織誘導能力，非常適合細胞的黏附和生長，并在植入后調控和加速組織修復過程，可應用于填充組織缺失空隙、誘導組織再生、修復受損組織、完成周邊組織整合。
脫細胞技術是細胞外基質材料的核心技術，決定了脫細胞基質材料的再生性能和適應癥范圍。賢石生物采用“酶輔技術+微加工”的新一代脫細胞技術，引入了特異性生物酶，能夠高效去除免疫原組分，其中DNA去除率超99%，同時采用微型加工技術，脫細胞效率較現有標準提高10倍以上，并且在脫細胞過程中維持中性環境，對組織結構幾乎無破壞，因此不僅完整保持天然成分與結構，還保留了大量活性生長因子、活性組分。
根據下游產品分類，可將組織再生材料分為器械和藥品兩大類。
這里要說一下人體組織器官再生的原理。組織器官再生本質上是一個細胞生長和分化以及組織形態變化的協調過程。將組織再生材料與人體自身固有的再生能力相結合，可以促進人體再生修復，達到更好的修復再生效果，例如骨修復、口腔修復材料，都是基于這個原理，這類產品往往是以醫療器械形式進行審批的。
但還有一種特殊情況，心肌細胞、腎臟等器官組織是不可再生的，這時候需要基于干細胞、3D打印等技術，在體外培養細胞，并結合組織再生支架材料，完成組織器官再生，這類涉及干細胞的產品往往以藥品形式申報，監管和審批嚴格、成本高，產業化難度極大。
總的看，目前利用組織再生材料與身體固有的再生能力開發醫療器械類產品更加成熟、普遍，接下來將作為重點探討。
從產業鏈看，器械類組織再生產品的產業鏈分為上游材料設計、生產和中間體開發，中游再生醫學器械和下游終端應用。材料是再生醫學產品開發的基礎，企業會對針對不同適應癥的需要，進行材料設計、合成，以及原料生產，并將材料開發成微球、凝膠、支架等中間品，中游是從事骨水泥、醫用凝膠、童顏針、口腔修復膜等產品研發和生產的廠家，下游是終端醫療機構。
在整個產業鏈中，中間體的開發是衡量企業差異化競爭力的關鍵之一。
例如，應用于醫美領域的聚乳酸微球，核心是微球制備技術，需要綜合考量微球的大小、密度、孔徑。微球粒徑的控制是重中之重，如果微球過大，會導致人體不良反應，過小會被巨噬細胞吞噬。此外，微球制備技術也會導致微球的形狀和密度有區別，需要達到一個科學的配比，才能有效、安全發揮出修復再生的作用。
目前，已有中國再生醫學、正海生物、奧精醫療、冠昊生物、邁普醫學等多家組織再生材料企業上市。一般來說，一個細分賽道有上市公司誕生，就代表市場格局初定。但組織再生材料不同，組織再生材料細分領域多、產品多，上市企業主要是在硬腦膜上取得了突破進展，硬腦膜容易生長，對承重能力沒有要求，技術已經相當成熟。根據弗若斯特沙利文的數據，在硬腦膜領域，本土品牌的市場份額已經達到50%以上。硬腦膜之外的骨科、醫美、口腔、眼科等市場，還有廣闊的機會。
■ 醫美：已有多款組織再生材料醫美產品獲批
醫美行業近年發展迅猛，《更美2021醫美行業白皮書》顯示，2021年國內醫美市場規模約2274億元，預計2022年國內醫美市場規模將達2643億元。醫美上游填充材料正處于升級迭代期，從玻尿酸升級為膠原蛋白、聚乳酸、左旋聚乳酸等再生材料。
國內已經有三款基于組織再生材料的醫美填充類除皺產品獲批上市，分別是華東醫藥旗下的伊妍仕少女針、圣博瑪研發的艾維嵐童顏針，以及愛美客旗下的濡白天使童顏針。其中，伊妍仕采用的是聚己內酯，艾維嵐是聚乳酸，濡白天使是左旋聚乳酸，這些產品在市場上已經有一定份額。其中，伊妍仕已簽約合作醫院數量超500家，2022年第一季度營收1.57億元
國內獲批的基于組織再生材料的醫美產品
此外，還有基于PHA、脫鈣骨基質、脫細胞真皮基質等組織再生材料的醫美產品在開發中，將會覆蓋更多適應癥。國家也在建立Ⅲ型膠原蛋白、絲素蛋白相關的國家標準和創新材料平臺，中國企業在這些新型材料上有望躋身第一梯隊。
與玻尿酸相比，組織再生材料的填充效果更自然，效果更持久，同時安全性得到了驗證。像聚乳酸已經有幾十年的應用歷史，在體內的降解產物可以完全被代謝掉，不會產生副作用，已經用于手術縫線、可吸收骨釘、藥物緩釋制劑、醫美填充劑等，生物安全性得到了充分的認可。
同時，聚乳酸是通過化學合成的高分子材料，能夠做到很高的純度，并且不存在免疫原隱患。基于聚乳酸開發的醫美填充劑，可以刺激體內免疫系統，影響免疫細胞，進一步誘導成纖維細胞上調膠原蛋白的分泌，促進皮膚組織再生修復。
對于組織再生材料在醫美領域的應用，難點并不僅僅在于工藝或產品研發，而是監管和合規性。風險和收益比是醫療產品的重點，特別是醫美產品應用于健康人群，相當于憑空增加了風險，因此必須要有顯而易見的收益。但醫美行業有一定消費端屬性，存在魚龍混雜的現象，有部分未獲批的組織再生材料產品在市場上流通，未來需要加強監管。
■ 骨科：國內尚屬空白的軟骨再生是潛力賽道
隨著我國人口老齡化進程加快，醫療需求不斷上漲，我國骨修復市場不斷擴容。根據Medii Research的數據，中國骨修復材料市場2023年將達97億元，其中骨科骨缺損修復材料行業的市場規模將達到53.4 億元，口腔科骨植入材料行業的市場規模將達到 26.0 億元，神經外科顱骨缺損修復材料行業的市場規模將達到17.5 億元。
傳統的惰性生物材料是骨科植入物的主力軍，組織再生材料在骨科植入物中的比重正在快速上升。骨修復再生材料與人體骨組織成分和結構相近，植入人體之后，人體骨組織會在材料材料的多孔結構內部生長，與其形成骨性結合及血管化、神經化結構等。隨著植入材料的逐漸降解以及新骨骨量的不斷增加，完成骨組織的修復再生。
軟骨再生是骨科修復再生板塊的一大難點。軟骨是一種高度分化的組織，由大量排列高度有序的軟骨細胞和細胞外基質構成，無感覺、運動或者自主神經支配，無滋養血管，其營養供應、代謝產物排出高度依賴關節液，具有自我修復能力的前體細胞難以到達損傷局部，透明軟骨一旦受到損傷，其自身的修復能力非常有限。
市場迫切需要軟骨再生產品。再生醫學技術為軟骨再生提供了希望，通過將體外培養的高濃度“種子”細胞種植于組織再生材料形成復合物，然后再把復合物植入軟骨缺損處。在生物材料自行降解的過程中，種植的“種子”細胞形成新的軟骨來填充缺損。
可以看到，深耕骨科領域的再生醫學企業中，多數把軟骨再生作為了重點方向。2022年10月，蘇生生物的異種軟骨外基質支架孔隙率高、機械性能強、易于吸引軟骨細胞進入，能夠使細胞在支架內均勻附著生長，可有效促進透明軟骨生成，僅關節鏡下微創手術即可完成。公司的這一研究獲得了第37屆世界運動醫學大會青年科學家獎。
■ 組織再生材料結合活細胞的臨床應用是重要增量
在醫美、骨科之外，組織再生材料結合活細胞在臨床上的應用目前的期待值非常高，干細胞會是部分組織再生材料企業的重要發展方向之一，例如蘇生生物，建立了一套完整的臨床級干細胞制備和使用體系，在復合材料支架產品基礎上，結合干細胞制備更具再生能力的人工“活體”組織，對損傷程度更嚴重的軟組織帶來更好的修復再生效果。
總的看，組織再生材料的應用還處于早期階段。未來，組織再生材料還將繼續圍繞兩個方向發展，一是聚焦相對成熟的領域，對傳統醫用材料進行替代升級，例如醫美市場，基于聚乳酸、聚己內酯等組織再生材料的童顏針、少女針正在替代玻尿酸填充類產品。二是挖掘空白市場，針對臨床重大疾病進行開發，例如軟骨修復、腎臟再生、心肌再生等。
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